技術革新が急ピッチで進み、患者の安全が最優先されるダイナミックなバイオテクノロジーの世界では、規制基準の遵守は譲れない。欧州連合（EU）で事業を展開するバイオテクノロジー企業が、現在取り組まなければならない最新の規制は、EU医薬品製造管理及び品質管理基準（GMP）ガイドラインの附属書1である。しばしば医薬品製造の青写真と呼ばれる附属書1は、無菌医薬品の製造に関する要件を定めている。規制基準の世界的な影響力を持つFDAが、このバージョンの附属書1の策定に積極的に参加していることは注目に値する。米国の規制当局によるこの改訂版枠組みの採用が間近に迫っていることは、ほぼ避けられない。
改訂されたEU GMP Annex 1とそれがもたらす変化について詳しく見ていくとともに、バイオテクノロジー企業がコンプライアンスを維持するための重要な考慮点を強調し、この進化する状況におけるコンプライアンス違反の結果を強調する厳しい統計について考察する。モノクローナル抗体（MAB）、遺伝子治療薬、ワクチンなどの製品はバイオ医薬品の傘下にあり、附属書1への準拠が求められる。
品質に対するコストの低さ
統計によると、過去5年間で、バイオテクノロジー企業の30％以上が医薬品の無菌性保証に関する重大なコンプライアンス問題に直面している。これらの事件は、1回の違反につき平均100万ユーロ以上の罰金につながった。2014年、ニューイングランド・コンパウンディング・センター（NECC）の事件は、真菌性髄膜炎の発生により100人が死亡し、800人以上の患者が感染した汚染管理の不備による悲劇的な状況を浮き彫りにした。
これらの統計は、コンプライアンスの旅に出るだけでなく、医薬品製造の最高水準を満たすことを保証するために、しっかりと軌道修正することの重要性を強調している。
何を知るべきか？
附属書1の更新では、さまざまな新しい要求事項や期待事項が導入されている。これには、汚染管理の基礎となるQRM原則の採用、クリーンルームのより厳格なガイドライン、より厳格な環境モニタリングプロトコル、要員の資格基準、厳格な無菌処理技術、無菌製品をリリースする責任者の重要な側面などが含まれる。
更新された附属書では、品質リスク管理（QRM）の原則が強化され、汚染管理戦略（CCS）の文書化された証拠の導入が極めて重要かつ重要な要件として浮上している。この文書は2017年12月の草案で言及されているため、企業はすでに熟知しているはずだ。汚染をコントロールすることは目新しい概念ではないが、付属書で定義された様々な要素を、異なる要素がどのように相互作用するかを記述した単一の「戦略」文書に統合することは、サイトにとって新しく困難なことかもしれない。この作業を実行するには、出来上がった文書が有用で価値のあるものであることを確実にするために、思慮深く真摯な行動が必要である。
また、改訂された付属文書では、CCSの「有効性を日常的なマネジメントレビューに含めるべき」と明記されている。従って、このレビューが実際的にどのように行われるかを慎重に検討し、不必要に負担になることなく、経営陣がCCSの運営について十分な監視を維持できるようにする。
クリーンルーム
このコンプライアンスの旅の最初のマイルストーンは、クリーンルーム施設に関するものである。附属書1では、エリアの分類に基づく新たな推奨事項を示している。
グレードA/Bのエリアでは、グレードAは一次空気保護が施された高リスクの作業と無菌的接続のためのクリティカルゾーンを意味し、それに対応するグレードBは準備スペースとして機能する。
- 滅菌されたスーツの下に着用する専用の下着。
- 滅菌ヘッドギアは、すべての毛髪（顔の毛髪を含む）を包んでいなければならない。
- 滅菌マスク
- ゴーグルなどの滅菌済みアイカバー
- 滅菌された、粉を含まないゴム製またはプラスチック製の手袋。
- 殺菌済みの履物（オーバーブーツ、下駄、靴など
- 専用ソックスを使用すること
無菌的に充填された無菌製品の製造または最終滅菌された製品の調製／充填における重要度の低い段階に使用されるグレードC／Dのクリーンルームについては、最も制限の少ない要求事項が適用される：
- 髪、ひげ、口ひげをカバー。
- オペレーターは、シングルまたはツーピースのズボンを着用し、襟の高いチュニック（グレードCの場合）を着用し、規定に沿った適切な服装をしなければならない。
- 消毒済みの靴またはオーバーシューズ。
- グレードCのクリーンルームでは、専用ソックスの使用が義務付けられている。
最新の施設設計には、高度な空気濾過システム、バリア技術、厳格な管理手段など、最先端 のクリーンルーム技術が組み込まれていることが多い。附属書では、アクセス制限バリアシステム（RABS）、アイソレーター、ロボットシステム、迅速／代替法、連続モニタリングなどの適切な技術の検討を明確に推進している。これらの設計は、最高レベルの製品品質と患者の安全性を維持するためであると同時に、革新的なエンジニアリングでもある。
環境モニタリング
汚染管理戦略の極めて重要な要素は、環境モニタリング（EM）プログラムを中心に展開される。付属書1では、汚染管理戦略に基づき、環境モニタリングのための文書化されたサンプリング計画を作成することを義務付けており、環境モニタリングプログラムを包括的な汚染戦略に統合することを強調している。これにより、汚染緩和策の有効性を計画的に評価することができる。
付属書1には、環境モニタリング・プログラムに関する明確なガイダンスが記載されている：
- 環境中の全粒子のモニタリング。
- 環境と人員の両方における生存粒子のモニタリング。
- 温度、相対湿度、その他のパラメータの測定
- 無菌的に製造された製品の無菌プロセスシミュレーション（APS）。
この文書は、以下のプロセスに関するガイダンスを提供する：
- サンプリング場所の選定。
- モニタリング頻度の決定。
- 採用されたモニタリング方法の特定。
- 培養条件の定義。
汚染管理戦略と環境モニタリングプログラムを策定する際には、詳細なプロセス知識が鍵となる。これには、汚染源となる可能性の高い場所を特定し、リスクの高い場所を認識することが必要である。ハイリスク・エリアとは、最終製品に汚染物質が混入しやすい場所や、不十分なエアフローや汚染物質の潜在的な追跡などの要因により、汚染リスクが高まっているエリアのことである。
人事
バイオテクノロジー企業の生命線は労働力である。附属書1は、十分な訓練を受け、経験を積んだ人材の重要性を強調している。コンプライアンスは、規制基準の遵守にとどまらず、品質文化の育成、非不胎化が患者に与える影響に関する教育、組織全体に正しい考え方と行動を浸透させることを含む。
パーソンモニタリング（PM）は、コンプライアンスを保証する上で極めて重要な 役割を果たす。EMとPMを包括的な無菌製造プロセスに統合し、リスクアセスメントに導かれ、定期的に実施する。重要な介入の後に要員をモニタリングするだけでなく、現在では、要員がグレードBのクリーンルームから退出するたびにサンプリングすることが規定されている。
Personnel（要員）」と題された専用セクションがあり、クリーンルーム内で必要最小限の要員を維持することの重要性が強調されている。
バッチリリース
コンプライアンスの旅のグランドフィナーレはバッチリリースプロセスである。附属書1には、無菌医薬品の品質放出を任された個人の責任が示されている。これらの品質管理者は、無菌医薬品のすべてのバッチが厳格な規制要件に合致していることを確実にする厳粛な義務を負う。
クオリファイド・パーソン（QP）は、製品が患者に届く前の究極のチェックポイントである。QPは、上市された製品が品質と安全性の基準を満たしていることを検証する、極めて重大な役割である。附属書1では、「適格者」（QP）という用語は明示されていない。その代わりに、この極めて重要な役割を “無菌製品の認証／放出の責任者 “と呼んでいる。
責任者」は、「製造及び品質情報への適切なアクセス」を有し、無菌製剤の製造及び 関連する重要な品質特性に関する十分な知識と経験を有するべきである。バッチ認証プロセスにおいて考慮すべき特定の要素
- 無菌製造が採用されている場合には、最終滅菌フィルターの完全性検証をバッチリリースプロセスに組み込む。
- 各滅菌ランの完全な滅菌記録を容易に入手できなければならない。これらの記録は、バッチリリース手順の不可欠な部分として、徹底的な検討と承認を受けなけれ ばならない。
- 環境モニタリングプログラムからのデータは、製品リリースをサポートするだけでなく、クリーンルームの状態を継続的に評価するのに役立ち、調査中の貴重な資料となります。
- リスクアセスメントのインプットには、プロセス、過去のモニタリングデータ、適格性モニタリングデータ、施設そのものを含める必要がある。
- パラメトリック・リリースを実施する場合、以下の点を考慮する必要がある：
- 堅牢なシステムは、製品ライフサイクルのバリデーションと製造工程の日常的なモニタリングを管理しなければならない。このシステムは定期的な見直しを受けるべきである。
- エチレンオキサイド滅菌を使用する場合、各国所轄庁がパラメトリック・リリースを許可していない限り、各滅菌サイクルは、負荷全体に適切な数の試験片を分散させ、適切な生物学的指標を使用してモニタリングの対象とすべきである。
結論
バイオテクノロジーの未来を守り、革新的で生命を変える治療法が、汚染のリスクなしに世界中の患者に届くようにすることです。コンプライアンスは単なるプロセスではなく、患者、品質、そしてバイオテクノロジーにおける卓越性の絶え間ない追求に対する約束なのです。附属書1では、すべての製造業者に対する「イノベーション」と「アカウンタビリティ」だけでなく、「コンプライアンス」の要件を明確に更新しています。