L’odissea della conformità nel settore biotech: Navigare nel rinnovato Allegato 1 delle GMP dell’UE nell’era dell’innovazione e della responsabilità

Nel dinamico mondo delle biotecnologie, dove l’innovazione si muove a ritmi serrati e la sicurezza dei pazienti è fondamentale, la conformità agli standard normativi non è negoziabile. La normativa più recente con cui le aziende biotecnologiche che operano nell’Unione Europea (UE) devono confrontarsi è l’Allegato 1 delle linee guida sulle buone pratiche di fabbricazione (GMP) dell’UE. Spesso definito come il progetto per la produzione farmaceutica, l’Allegato 1 stabilisce i requisiti per la produzione di medicinali sterili. Vale la pena di notare che la FDA, un’autorità mondiale che influisce sugli standard normativi, ha partecipato attivamente alla definizione di questa versione dell’Allegato 1. L’imminente adozione di questo quadro rivisto da parte dell’ente regolatore statunitense è praticamente inevitabile.

Daremo un’occhiata più da vicino all’Allegato 1 delle GMP dell’UE e ai cambiamenti che porta con sé, sottolineando le considerazioni chiave per le aziende biotecnologiche per rimanere in conformità, con un esame delle crude statistiche che sottolineano le conseguenze della non conformità in questo panorama in evoluzione. Prodotti come gli anticorpi monoclonali (MAB), le terapie geniche e i vaccini, che rientrano nell’ambito della biofarmaceutica, richiedono la conformità all’Allegato 1.

Scarso rapporto tra costi e qualità

Le statistiche rivelano che negli ultimi cinque anni, oltre il 30% delle aziende biotecnologiche ha affrontato problemi significativi di conformità relativi alla garanzia di sterilità dei prodotti medicinali. Questi incidenti hanno portato a sanzioni finanziarie che in media superano il milione di euro per ogni violazione. Nel 2014, il caso del New England Compounding Center (NECC) ha messo in luce le tragiche circostanze degli scarsi controlli di contaminazione che hanno causato la morte di 100 persone e infettato oltre 800 pazienti a causa di un’epidemia di meningite fungina.

Queste statistiche sottolineano l’importanza cruciale di non limitarsi a intraprendere il percorso di conformità, ma di rimanere saldamente sulla rotta per garantire il rispetto dei più elevati standard di produzione dei farmaci.

Cosa devi sapere?

L’aggiornamento dell’Allegato 1 introduce una serie di nuovi requisiti e aspettative. Tra questi, l’adozione dei principi QRM, che costituiscono la base del controllo della contaminazione; linee guida più severe per le camere bianche; protocolli di monitoraggio ambientale più severi, standard di qualificazione del personale, tecniche di lavorazione asettica rigorose e aspetti chiave per la persona responsabile del rilascio del prodotto sterile.

L’allegato aggiornato rafforza i principi della gestione del rischio di qualità (QRM), con l’introduzione della prova documentata di una strategia di controllo della contaminazione (CCS) che emerge come requisito fondamentale e significativo. Le aziende dovrebbero già avere familiarità con questo documento, visto che è stato citato nella bozza di dicembre 2017. Sebbene il controllo della contaminazione non sia un concetto nuovo, consolidare i vari elementi definiti nell’Allegato in un unico documento “strategico” che descriva l’interazione tra i diversi elementi può essere nuovo e impegnativo per i siti. L’esecuzione di questo compito richiede un’azione attenta e diligente per garantire che il documento risultante si riveli utile e prezioso.

L’allegato rivisto specifica anche che l’efficacia del CCS “dovrebbe essere inclusa nella revisione di routine della gestione”. Pertanto, valuta attentamente le modalità di svolgimento di questa revisione, assicurandoti che il team di gestione mantenga una supervisione sufficiente delle operazioni CCS senza che questa diventi inutilmente onerosa.

Camere bianche

La prima tappa di questo percorso di conformità riguarda le camere bianche. L’Allegato 1 fornisce nuove raccomandazioni in base alla classificazione dell’area.

Per le aree di grado A/B, dove il grado A indica la zona critica per le operazioni ad alto rischio e le connessioni asettiche con protezione primaria dell’aria, e la sua controparte, il grado B, che serve come spazio preparatorio, l’Allegato 1 rivisto impone requisiti specifici.

1. Un indumento intimo dedicato indossato sotto una tuta sterilizzata.
2. Il copricapo sterile deve racchiudere tutti i capelli (compresi quelli del viso). 
3. Maschere sterili 
4. Coperture sterili per gli occhi, come gli occhiali di protezione
5. Guanti di gomma o plastica sterilizzati e privi di polvere.
6. Calzature sterilizzate, come stivali, zoccoli e scarpe 
7. È necessario utilizzare calze dedicate

Per le camere bianche di grado C/D, utilizzate per fasi meno critiche della produzione di prodotti sterili riempiti asetticamente o per la preparazione/riempimento di prodotti sterilizzati terminalmente, si applicano i requisiti meno restrittivi:

1. Copertura per capelli, barba e baffi.
2. Gli operatori devono indossare pantaloni a uno o due pezzi, insieme a tuniche a collo alto (nel grado C) e un abbigliamento appropriato in linea con i regolamenti.
3. Scarpe o soprascarpe disinfettate.
4. L’uso di calze dedicate è obbligatorio per le camere bianche di grado C.

I progetti delle strutture moderne spesso incorporano tecnologie di camera bianca all’avanguardia, con sistemi avanzati di filtrazione dell’aria, tecnologie di barriera e misure di controllo rigorose. L’allegato promuove chiaramente la considerazione di tecnologie appropriate, ad esempio sistemi di barriere ad accesso limitato (RABS), isolatori, sistemi robotici, metodi rapidi/alternativi e monitoraggio continuo. Questi progetti riguardano tanto l’ingegneria innovativa quanto il mantenimento dei più alti livelli di qualità del prodotto e di sicurezza del paziente.

Monitoraggio ambientale

Una componente fondamentale della strategia di controllo della contaminazione ruota attorno al programma di monitoraggio ambientale (EM). L’Allegato 1 richiede la creazione di un piano di campionamento documentato per il monitoraggio ambientale, basato sulla strategia di controllo della contaminazione e sottolinea l’integrazione del programma di monitoraggio ambientale nella strategia di contaminazione globale. Questo fornisce una valutazione pianificata dell’efficacia delle misure di mitigazione della contaminazione.

L’Allegato 1 fornisce indicazioni esplicite per il tuo programma di monitoraggio ambientale, tra cui:

1. Monitoraggio delle particelle totali nell’ambiente.
2. Monitoraggio delle particelle vitali nell’ambiente e nel personale.
3. Misurazione della temperatura, dell’umidità relativa e di altri parametri
4. Simulazione del processo asettico (APS) per prodotti fabbricati in modo asettico.

Il documento fornisce indicazioni sui seguenti processi:

1. Selezione dei luoghi di campionamento.
2. Determinazione della frequenza di monitoraggio.
3. Specifica dei metodi di monitoraggio utilizzati.
4. Definizione delle condizioni di incubazione.

Nella formulazione della strategia di controllo della contaminazione e del programma di monitoraggio ambientale, la conoscenza dettagliata del processo è fondamentale. Ciò significa identificare le probabili fonti di contaminazione e riconoscere le aree ad alto rischio. Le aree ad alto rischio sono quelle suscettibili di introdurre contaminanti nei prodotti finali e quelle che presentano un rischio di contaminazione maggiore a causa di fattori come un flusso d’aria inadeguato o la potenziale tracciabilità del contaminante.

Personale

La linfa vitale di ogni organizzazione biotech è la sua forza lavoro. L’Allegato 1 sottolinea l’importanza di un personale ben formato ed esperto. La conformità non si limita all’adesione agli standard normativi, ma comprende anche la promozione di una cultura della qualità, l’educazione all’impatto della non sterilità sul paziente, nonché l’instillazione della giusta mentalità e dei giusti comportamenti in tutta l’organizzazione.

Il monitoraggio del personale (PM) svolge un ruolo fondamentale nel garantire la conformità. Integrare l’EM e il PM nell’intero processo di produzione asettica, guidati dalle valutazioni dei rischi e condotti a intervalli regolari. Oltre al monitoraggio del personale in seguito a interventi critici, ora è previsto un campionamento del personale ogni volta che esce dalla camera bianca di grado B.

C’è un’apposita sezione intitolata “Personale” che sottolinea l’importanza di mantenere il personale minimo necessario all’interno delle camere bianche, mentre il numero massimo di operatori deve essere attentamente determinato, documentato e convalidato.

Rilascio del lotto

Il gran finale di questo viaggio nella conformità è il processo di rilascio dei lotti. L’Allegato 1 elenca le responsabilità delle persone incaricate del rilascio di qualità dei medicinali sterili. Questi amministratori della qualità hanno il solenne dovere di garantire che ogni lotto di medicinali sterili sia conforme ai rigorosi requisiti normativi.

Immagina la Persona Qualificata (QP) come l’ultimo punto di controllo prima che un prodotto raggiunga il paziente. Si tratta di un ruolo di immensa importanza, in quanto verifica che i prodotti commercializzati soddisfino gli standard di qualità e sicurezza. L’Allegato 1 non utilizza esplicitamente il termine “persona qualificata” (QP). Si riferisce invece a questo ruolo fondamentale come “Persona responsabile della certificazione/rilascio di prodotti sterili”.

La “persona responsabile” deve avere “un accesso adeguato alle informazioni sulla produzione e sulla qualità” e deve possedere una conoscenza e un’esperienza adeguate nella produzione di prodotti sterili e degli attributi di qualità critici associati. Elementi specifici che meritano di essere presi in considerazione nel processo di certificazione dei lotti:

1. Nei casi in cui si ricorre alla produzione asettica, incorporare la verifica dell’integrità del filtro di sterilizzazione finale nel processo di rilascio dei lotti.
2. I registri di sterilizzazione completi per ogni ciclo di sterilizzazione devono essere prontamente disponibili. Questi registri devono essere sottoposti a un’accurata revisione e approvazione come parte integrante della procedura di rilascio dei lotti.
3. I dati del tuo programma di monitoraggio ambientale non solo supportano il rilascio dei prodotti, ma aiutano anche a valutare costantemente le condizioni della camera bianca e sono una risorsa preziosa durante le indagini.
4.  Gli input della valutazione del rischio devono includere i processi, i dati di monitoraggio storici, i dati di monitoraggio delle qualifiche e l’impianto stesso.
5. Quando si implementa il rilascio parametrico, si applicano le seguenti considerazioni:
   1. Un sistema solido deve governare la convalida del ciclo di vita del prodotto e il monitoraggio di routine del processo di produzione. Questo sistema deve essere sottoposto a revisione periodica.
   2. Quando si utilizza la sterilizzazione con ossido di etilene, ogni ciclo di sterilizzazione deve essere monitorato utilizzando indicatori biologici adeguati, con un numero appropriato di pezzi di prova distribuiti lungo il carico, a meno che l’Autorità Nazionale Competente non abbia autorizzato il rilascio di parametri.

Conclusione

Questo viaggio non è solo una questione di rispetto delle regole; si tratta di salvaguardare il futuro della biotecnologia e di garantire che terapie innovative e in grado di cambiare la vita dei pazienti raggiungano i pazienti di tutto il mondo senza rischi di contaminazione. La conformità non è solo un processo: è una promessa ai pazienti, alla qualità e alla ricerca incessante dell’eccellenza nel settore biotecnologico. L’Allegato 1 aggiorna chiaramente i requisiti di conformità, innovazione e responsabilità per tutti i produttori.