En el dinámico mundo de la biotecnología, donde la innovación avanza a un ritmo vertiginoso y la seguridad del paciente es primordial, el cumplimiento de las normas reglamentarias no es negociable. La normativa más reciente a la que deben enfrentarse ahora las empresas biotecnológicas que operan en la Unión Europea (UE) es el Anexo 1 de las directrices de Prácticas Correctas de Fabricación (BPF) de la UE. El Anexo 1, a menudo conocido como el plan de fabricación farmacéutica, establece los requisitos para la fabricación de medicamentos estériles. Merece la pena señalar que la FDA, que ejerce una influencia mundial en las normas reguladoras, ha participado activamente en la elaboración de esta versión del Anexo 1. La inminente adopción de este marco revisado por el regulador estadounidense es casi inevitable.
Examinaremos más de cerca el Anexo 1 revisado de BPF de la UE y los cambios que conlleva, haciendo hincapié en las consideraciones clave para que las empresas biotecnológicas sigan cumpliéndolo, con un examen de las crudas estadísticas que subrayan las consecuencias del incumplimiento en este panorama en evolución. Productos como los anticuerpos monoclonales (MAB), las terapias génicas y las vacunas, que entran dentro del ámbito biofarmacéutico, requieren el cumplimiento del Anexo 1.
Mal coste de la calidad
Las estadísticas revelan que, en los últimos cinco años, más del 30% de las empresas biotecnológicas se han enfrentado a importantes problemas de cumplimiento relacionados con la garantía de esterilidad de los medicamentos. Estos incidentes han dado lugar a sanciones económicas que superan por término medio el millón de euros por infracción. En 2014, el caso del New England Compounding Center (NECC), pone de relieve las trágicas circunstancias de los deficientes controles de contaminación que causaron la muerte de 100 personas e infectaron a más de 800 pacientes a causa de un brote de meningitis fúngica.
Estas estadísticas subrayan la importancia crítica no sólo de emprender el camino del cumplimiento, sino también de mantener firmemente el rumbo para asegurarte de que cumples las normas más estrictas de fabricación de medicamentos.
¿Qué necesitas saber?
La actualización del Anexo 1 introduce una serie de nuevos requisitos y expectativas. Entre ellos, la adopción de los Principios QRM, que es la base del control de la contaminación; directrices más estrictas para las salas blancas; protocolos de control medioambiental más estrictos, normas de cualificación del personal, técnicas estrictas de procesamiento aséptico y aspectos clave para la persona responsable de liberar el producto estéril.
El anexo actualizado refuerza los principios de la gestión del riesgo de calidad (GCR), con la introducción de pruebas documentadas de una estrategia de control de la contaminación (ECC), que se perfila como un requisito fundamental y significativo. Las empresas ya deberían estar familiarizadas con este documento, pues se hacía referencia a él en el borrador de diciembre de 2017. Aunque el control de la contaminación no es un concepto novedoso, consolidar los diversos elementos definidos en el Anexo en un único documento de «estrategia» que describa cómo interactúan los distintos elementos puede ser nuevo y un reto para los centros. Ejecutar esta tarea requiere una acción reflexiva y diligente para garantizar que el documento resultante resulte útil y valioso.
El anexo revisado también especifica que la «eficacia del SAC debe incluirse en la revisión rutinaria de la gestión». Por tanto, considera detenidamente cómo se lleva a cabo esta revisión en la práctica, asegurándote de que el equipo directivo mantiene una supervisión suficiente de las operaciones del SAC sin que se convierta en una carga innecesaria.
Salas limpias
El hito inicial en este viaje hacia el cumplimiento corresponde a las instalaciones de salas blancas. El Anexo 1 ofrece nuevas recomendaciones basadas en la clasificación del área.
Para las zonas de Grado A/B, donde el Grado A significa la zona crítica para operaciones de alto riesgo y conexiones asépticas con protección primaria del aire, y su homólogo, el Grado B, que sirve de espacio preparatorio, el Anexo 1 revisado impone requisitos específicos.
- Una prenda interior específica que se lleva debajo de un traje esterilizado.
- El casco estéril debe cubrir todo el vello (incluido el vello facial)
- Mascarillas estériles
- Cubreojos estériles, como gafas
- Guantes de goma o plástico esterilizados y sin polvo.
- Calzado esterilizado, como botas, zuecos y zapatos
- Deben utilizarse calcetines específicos
Para las salas blancas de grado C/D, utilizadas para etapas menos críticas en la fabricación de productos estériles llenados asépticamente o la preparación/llenado de productos esterilizados terminalmente, se aplican los requisitos menos restrictivos:
- Cobertura para pelo, barba y bigote.
- Los operarios deben llevar pantalones de una o dos piezas, junto con túnicas de cuello alto (en el Grado C) y un atuendo adecuado conforme a la normativa.
- Zapatos o sobrecalzado desinfectados.
- El uso de calcetines específicos es obligatorio en las salas blancas de Grado C.
Los diseños de las instalaciones modernas suelen incorporar tecnologías de sala blanca de última generación, con sistemas avanzados de filtración del aire, tecnologías de barrera y medidas de control rigurosas. El anexo promueve claramente la consideración de tecnologías apropiadas, por ejemplo, sistemas de barrera de acceso restringido (RABS), aisladores, sistemas robóticos, métodos rápidos/alternativos y supervisión continua. Estos diseños tienen tanto que ver con la ingeniería innovadora como con el mantenimiento de los más altos niveles de calidad del producto y seguridad del paciente.
Vigilancia medioambiental
Un componente fundamental de la estrategia de control de la contaminación gira en torno al programa de Vigilancia Ambiental (VMA). El Anexo 1 exige la creación de un plan de muestreo documentado para la vigilancia medioambiental, basado en tu estrategia de control de la contaminación, y hace hincapié en la integración del programa de vigilancia medioambiental en tu estrategia global de contaminación. Esto proporciona una evaluación planificada de la eficacia de las medidas de mitigación de la contaminación.
El Anexo 1 proporciona orientaciones explícitas para tu programa de vigilancia medioambiental, entre las que se incluyen:
- Control de las partículas totales en el medio ambiente.
- Control de partículas viables tanto en el medio ambiente como en el personal.
- Medición de la temperatura, la humedad relativa y otros parámetros
- Simulación de Proceso Aséptico (APS) para productos fabricados asépticamente.
El documento ofrece orientación sobre los siguientes procesos:
- Selección de los lugares de muestreo.
- Determinación de la frecuencia de seguimiento.
- Especificación de los métodos de seguimiento empleados.
- Definición de las condiciones de incubación.
A la hora de formular tu estrategia de control de la contaminación y tu programa de vigilancia medioambiental, es fundamental conocer al detalle el proceso. Esto implica identificar las fuentes probables de contaminación y reconocer las zonas de riesgo elevado. Las zonas de alto riesgo son los lugares susceptibles de introducir contaminantes en los productos finales y las zonas con mayor riesgo de contaminación debido a factores como un flujo de aire inadecuado o un posible rastreo del contaminante.
Personal
El alma de cualquier organización biotecnológica es su personal. El Anexo 1 subraya la importancia de un personal bien formado y experimentado. El cumplimiento va más allá de la observancia de las normas reglamentarias, abarca el fomento de una cultura de calidad, la educación sobre el impacto de la no esterilidad en el paciente, así como la inculcación de la mentalidad y los comportamientos adecuados en toda la organización.
La supervisión del personal (MP) desempeña un papel fundamental para garantizar el cumplimiento. Integra la ME y la MP en el proceso global de fabricación aséptica, guiada por evaluaciones de riesgos, y llévala a cabo a intervalos regulares. Además de controlar al personal después de intervenciones críticas, ahora se estipula que se tomen muestras del personal cada vez que salga de la sala blanca de grado B.
Hay una sección específica titulada «Personal» que subraya la importancia de mantener el personal mínimo necesario dentro de las salas blancas, determinando, documentando y validando cuidadosamente el número máximo de operarios.
Liberación de lotes
El gran final de este viaje hacia el cumplimiento es el proceso de liberación de lotes. El Anexo 1 establece las responsabilidades de la persona encargada de la liberación de calidad de los medicamentos estériles. Estos guardianes de la calidad tienen el solemne deber de garantizar que cada lote de medicamentos estériles cumpla los estrictos requisitos reglamentarios.
Imagina a la Persona Cualificada (PC) como el último punto de control antes de que un producto llegue al paciente. Se trata de una función de inmensa importancia, que verifica que los productos comercializados cumplen las normas de calidad y seguridad. El Anexo 1 no emplea explícitamente el término «Persona Cualificada» (PC). En su lugar, se refiere a esta función fundamental como la «Persona responsable de la certificación/liberación de productos estériles».
La «persona responsable» debe poseer «acceso adecuado a la información sobre fabricación y calidad» y poseer conocimientos y experiencia adecuados en la fabricación de productos estériles y los atributos críticos de calidad asociados. Elementos específicos que deben tenerse en cuenta en el proceso de certificación de lotes:
- En los casos en que se emplee la fabricación aséptica, incorpora la verificación de la integridad del filtro de esterilización final al proceso de liberación de lotes.
- Los registros completos de esterilización de cada ciclo de esterilización deben estar fácilmente disponibles. Estos registros deben someterse a una revisión y aprobación exhaustivas como parte integrante del procedimiento de liberación de lotes.
- Los datos de tu programa de vigilancia ambiental no sólo respaldan la liberación del producto, sino que también ayudan a evaluar continuamente las condiciones de la sala blanca y sirven como valioso recurso durante las investigaciones.
- Las entradas de las evaluaciones de riesgos deben incluir tus procesos, los datos de control históricos, los datos de control de cualificación y la propia instalación.
- Al aplicar la Liberación Paramétrica, hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones:
- Un sistema sólido debe regir la validación del ciclo de vida del producto y la supervisión rutinaria del proceso de fabricación. Este sistema debe someterse a revisiones periódicas.
- Cuando se utilice la esterilización por óxido de etileno, cada ciclo de esterilización debe someterse a un seguimiento mediante indicadores biológicos adecuados, con un número apropiado de piezas de prueba distribuidas a lo largo de la carga, a menos que la Autoridad Nacional Competente haya autorizado la liberación paramétrica.
Conclusión
No se trata simplemente de seguir las normas, sino de salvaguardar el futuro de la biotecnología y garantizar que las terapias innovadoras que cambian vidas lleguen a los pacientes de todo el mundo sin riesgo de contaminación. El cumplimiento no es sólo un proceso; es una promesa a los pacientes, a la calidad y a la búsqueda incesante de la excelencia en biotecnología. El Anexo 1 actualiza claramente la exigencia de cumplimiento, así como de Innovación y Responsabilidad para todos los fabricantes.