Στον δυναμικό κόσμο της βιοτεχνολογίας, όπου η καινοτομία κινείται με ταχείς ρυθμούς και η ασφάλεια των ασθενών είναι υψίστης σημασίας, η συμμόρφωση με τα ρυθμιστικά πρότυπα είναι αδιαπραγμάτευτη. Ο νεότερος κανονισμός με τον οποίο πρέπει πλέον να αναμετρηθούν οι εταιρείες βιοτεχνολογίας που δραστηριοποιούνται στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ) είναι το παράρτημα 1 των κατευθυντήριων γραμμών της ΕΕ για την ορθή παρασκευαστική πρακτική (GMP). Συχνά αναφέρεται ως το σχέδιο για τη φαρμακευτική παραγωγή, το παράρτημα 1 καθορίζει τις απαιτήσεις για την παρασκευή αποστειρωμένων φαρμάκων. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο FDA, ένας παγκόσμιος παράγοντας που επηρεάζει τα ρυθμιστικά πρότυπα, συμμετείχε ενεργά στη διαμόρφωση αυτής της έκδοσης του παραρτήματος 1. Η επικείμενη υιοθέτηση αυτού του αναθεωρημένου πλαισίου από τη ρυθμιστική αρχή των ΗΠΑ είναι σχεδόν αναπόφευκτη.
Θα ρίξουμε μια πιο προσεκτική ματιά στο αναθεωρημένο παράρτημα 1 του GMP της ΕΕ και στις αλλαγές που επιφέρει, δίνοντας έμφαση στις βασικές εκτιμήσεις των εταιρειών βιοτεχνολογίας για να παραμείνουν σε συμμόρφωση, με εξέταση των σκληρών στατιστικών στοιχείων που υπογραμμίζουν τις συνέπειες της μη συμμόρφωσης σε αυτό το εξελισσόμενο τοπίο. Προϊόντα όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα (MAB), οι γονιδιακές θεραπείες και τα εμβόλια, τα οποία εμπίπτουν στην ομπρέλα των βιοφαρμακευτικών προϊόντων, απαιτούν συμμόρφωση με το παράρτημα 1.
Φτωχό κόστος προς ποιότητα
Οι στατιστικές αποκαλύπτουν ότι κατά την τελευταία πενταετία, πάνω από το 30% των εταιρειών βιοτεχνολογίας αντιμετώπισαν σημαντικά ζητήματα συμμόρφωσης που σχετίζονται με τη διασφάλιση της στειρότητας των φαρμακευτικών προϊόντων. Τα περιστατικά αυτά οδήγησαν σε οικονομικές κυρώσεις που κατά μέσο όρο ξεπερνούν το 1 εκατομμύριο ευρώ ανά παράβαση. Το 2014, η υπόθεση του New England Compounding Center (NECC), αναδεικνύει τις τραγικές περιστάσεις των ανεπαρκών ελέγχων μόλυνσης που προκάλεσαν το θάνατο 100 ανθρώπων και μόλυναν πάνω από 800 ασθενείς εξαιτίας μιας επιδημίας μυκητιασικής μηνιγγίτιδας.
Αυτά τα στατιστικά στοιχεία υπογραμμίζουν την κρίσιμη σημασία όχι μόνο του να ξεκινήσετε το ταξίδι της συμμόρφωσης, αλλά και του να παραμείνετε σταθερά στην πορεία σας για να διασφαλίσετε ότι πληροίτε τα υψηλότερα πρότυπα παρασκευής φαρμάκων.
Τι πρέπει να γνωρίζετε;
Το επικαιροποιημένο παράρτημα 1 εισάγει μια σειρά νέων απαιτήσεων και προσδοκιών. Αυτές περιλαμβάνουν την υιοθέτηση των αρχών QRM, οι οποίες αποτελούν τη βάση του ελέγχου της μόλυνσης, αυστηρότερες κατευθυντήριες γραμμές για τους καθαρούς χώρους, αυστηρότερα πρωτόκολλα περιβαλλοντικής παρακολούθησης, πρότυπα προσόντων του προσωπικού, αυστηρές τεχνικές ασηπτικής επεξεργασίας και βασικές πτυχές για το άτομο που είναι υπεύθυνο για την αποδέσμευση του αποστειρωμένου προϊόντος.
Το επικαιροποιημένο παράρτημα ενισχύει τις αρχές της διαχείρισης του ποιοτικού κινδύνου (QRM), με την εισαγωγή τεκμηριωμένων αποδείξεων για μια στρατηγική ελέγχου της μόλυνσης (CCS) να αναδεικνύεται ως μια καίρια και σημαντική απαίτηση. Οι εταιρείες θα πρέπει να έχουν ήδη εξοικειωθεί με το έγγραφο αυτό, καθώς αναφερόταν στο σχέδιο του Δεκεμβρίου 2017. Ενώ ο έλεγχος της μόλυνσης δεν είναι μια νέα έννοια, η ενοποίηση των διαφόρων στοιχείων που ορίζονται στο παράρτημα σε ένα ενιαίο έγγραφο “στρατηγικής” που περιγράφει τον τρόπο με τον οποίο τα διάφορα στοιχεία αλληλεπιδρούν μπορεί να είναι νέα και προκλητική για τις εγκαταστάσεις. Η εκτέλεση αυτού του έργου απαιτεί μελετημένη, επιμελή δράση για να διασφαλιστεί ότι το έγγραφο που θα προκύψει θα αποδειχθεί χρήσιμο και πολύτιμο.
Το αναθεωρημένο παράρτημα διευκρινίζει επίσης ότι η “αποτελεσματικότητα του CCS θα πρέπει να περιλαμβάνεται στη συνήθη επανεξέταση της διαχείρισης”. Ως εκ τούτου, εξετάστε προσεκτικά τον τρόπο με τον οποίο διεξάγεται πρακτικά αυτή η επανεξέταση, διασφαλίζοντας ότι η ομάδα διαχείρισης διατηρεί επαρκή εποπτεία των λειτουργιών του CCS χωρίς να γίνεται περιττά επαχθής.
Καθαροί χώροι
Το αρχικό ορόσημο σε αυτό το ταξίδι συμμόρφωσης αφορά τις εγκαταστάσεις καθαρού χώρου. Το παράρτημα 1 παρέχει νέες συστάσεις με βάση την ταξινόμηση του χώρου.
Για τους χώρους Βαθμού Α/Β, όπου ο Βαθμός Α σηματοδοτεί την κρίσιμη ζώνη για εργασίες υψηλού κινδύνου και ασηπτικές συνδέσεις με πρωτογενή προστασία του αέρα, και ο αντίστοιχος Βαθμός Β, που χρησιμεύει ως χώρος προετοιμασίας, το αναθεωρημένο παράρτημα 1 επιβάλλει συγκεκριμένες απαιτήσεις.
- Ένα ειδικό εσώρουχο που φοριέται κάτω από μια αποστειρωμένη στολή.
- Το αποστειρωμένο κάλυμμα κεφαλής πρέπει να καλύπτει όλες τις τρίχες (συμπεριλαμβανομένων των τριχών του προσώπου).
- Αποστειρωμένες μάσκες προσώπου
- Αποστειρωμένα καλύμματα ματιών, όπως γυαλιά
- Αποστειρωμένα ελαστικά ή πλαστικά γάντια χωρίς πούδρα.
- Αποστειρωμένα υποδήματα, όπως μπότες, τσόκαρα και παπούτσια
- Πρέπει να χρησιμοποιούνται ειδικές κάλτσες
Για τους καθαρούς χώρους βαθμού C/D, που χρησιμοποιούνται για λιγότερο κρίσιμα στάδια κατά την παρασκευή ασηπτικά γεμισμένων αποστειρωμένων προϊόντων ή την προετοιμασία/πλήρωση τελικώς αποστειρωμένων προϊόντων, ισχύουν οι λιγότερο περιοριστικές απαιτήσεις:
- Κάλυψη για μαλλιά, γένια και μουστάκια.
- Οι χειριστές θα πρέπει να φορούν παντελόνια ενός ή δύο τεμαχίων, καθώς και χιτώνες με ψηλό γιακά (στην κατηγορία Γ) και κατάλληλη ενδυμασία σύμφωνα με τους κανονισμούς.
- Απολυμασμένα παπούτσια ή παπούτσια.
- Η αποκλειστική χρήση κάλτσας είναι υποχρεωτική για τα καθαρά δωμάτια βαθμού C.
Οι σύγχρονοι σχεδιασμοί εγκαταστάσεων συχνά ενσωματώνουν τεχνολογίες καθαρού χώρου τελευταίας τεχνολογίας, με προηγμένα συστήματα φιλτραρίσματος του αέρα, τεχνολογίες φραγμών και αυστηρά μέτρα ελέγχου. Το παράρτημα προωθεί σαφώς την εξέταση των κατάλληλων τεχνολογιών, π.χ. συστήματα φραγμών περιορισμένης πρόσβασης (RABS), απομονωτές, ρομποτικά συστήματα, ταχείες/εναλλακτικές μέθοδοι και συνεχής παρακολούθηση. Τα σχέδια αυτά αφορούν τόσο την καινοτόμο μηχανική όσο και τη διατήρηση των υψηλότερων επιπέδων ποιότητας των προϊόντων και της ασφάλειας των ασθενών.
Περιβαλλοντική παρακολούθηση
Ένα βασικό στοιχείο της στρατηγικής ελέγχου της μόλυνσης περιστρέφεται γύρω από το πρόγραμμα περιβαλλοντικής παρακολούθησης (ΠΕ). Το παράρτημα 1 επιβάλλει τη δημιουργία τεκμηριωμένου σχεδίου δειγματοληψίας για την περιβαλλοντική παρακολούθηση, με βάση τη στρατηγική σας για τον έλεγχο της μόλυνσης και τονίζει την ενσωμάτωση του προγράμματος περιβαλλοντικής παρακολούθησης στη συνολική στρατηγική σας για τη μόλυνση. Αυτό παρέχει μια προγραμματισμένη αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των μέτρων μετριασμού της μόλυνσης.
Το παράρτημα 1 παρέχει σαφείς οδηγίες για το πρόγραμμα περιβαλλοντικής παρακολούθησης, όπως:
- Παρακολούθηση των ολικών σωματιδίων στο περιβάλλον.
- Παρακολούθηση των βιώσιμων σωματιδίων τόσο στο περιβάλλον όσο και στο προσωπικό.
- Μέτρηση της θερμοκρασίας, της σχετικής υγρασίας και άλλων παραμέτρων
- Προσομοίωση ασηπτικής διαδικασίας (APS) για ασηπτικά παρασκευασμένα προϊόντα.
Το έγγραφο παρέχει καθοδήγηση για τις ακόλουθες διαδικασίες:
- Επιλογή των θέσεων δειγματοληψίας.
- Καθορισμός της συχνότητας παρακολούθησης.
- Προσδιορισμός των χρησιμοποιούμενων μεθόδων παρακολούθησης.
- Ορισμός των συνθηκών επώασης.
Κατά τη διαμόρφωση της στρατηγικής σας για τον έλεγχο της μόλυνσης και του προγράμματος περιβαλλοντικής παρακολούθησης, η λεπτομερής γνώση της διεργασίας είναι το κλειδί. Αυτό συνεπάγεται τον εντοπισμό των πιθανών πηγών μόλυνσης και την αναγνώριση περιοχών αυξημένου κινδύνου. Οι περιοχές υψηλού κινδύνου είναι οι θέσεις που είναι επιρρεπείς στην εισαγωγή μολυσματικών ουσιών στα τελικά προϊόντα και οι περιοχές με αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης λόγω παραγόντων όπως η ανεπαρκής ροή αέρα ή η πιθανή παρακολούθηση του μολυσματικού παράγοντα.
Προσωπικό
Το αίμα κάθε οργανισμού βιοτεχνολογίας είναι το εργατικό δυναμικό του. Το παράρτημα 1 υπογραμμίζει τη σημασία του καλά εκπαιδευμένου και έμπειρου προσωπικού. Η συμμόρφωση επεκτείνεται πέρα από την τήρηση των κανονιστικών προτύπων, περιλαμβάνει την καλλιέργεια μιας κουλτούρας ποιότητας, την εκπαίδευση σχετικά με τις επιπτώσεις της μη στερρότητας στον ασθενή, καθώς και την εμπέδωση της σωστής νοοτροπίας και συμπεριφοράς σε ολόκληρο τον οργανισμό.
Η παρακολούθηση του προσωπικού (PM) διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη διασφάλιση της συμμόρφωσης. Ενσωματώστε το EM και το PM στη συνολική διαδικασία ασηπτικής παρασκευής, καθοδηγούμενοι από εκτιμήσεις κινδύνου, και διεξάγετε σε τακτά χρονικά διαστήματα. Πέρα από την παρακολούθηση του προσωπικού μετά από κρίσιμες επεμβάσεις, υπάρχει πλέον πρόβλεψη για δειγματοληψία του προσωπικού κάθε φορά που εξέρχεται από το καθαρό δωμάτιο βαθμού Β.
Υπάρχει ειδική ενότητα με τίτλο “Προσωπικό”, η οποία υπογραμμίζει τη σημασία της διατήρησης του ελάχιστου απαραίτητου προσωπικού εντός των καθαρών χώρων, με τον μέγιστο αριθμό χειριστών να καθορίζεται, να τεκμηριώνεται και να επικυρώνεται προσεκτικά.
Αποδέσμευση παρτίδας
Το μεγάλο φινάλε αυτού του ταξιδιού συμμόρφωσης είναι η διαδικασία απελευθέρωσης παρτίδων. Το παράρτημα 1 παρέχει τις αρμοδιότητες του ατόμου που είναι επιφορτισμένο με την ποιοτική απελευθέρωση αποστειρωμένων φαρμάκων. Αυτοί οι διαχειριστές της ποιότητας φέρουν το σοβαρό καθήκον να διασφαλίζουν ότι κάθε παρτίδα αποστειρωμένων φαρμάκων ευθυγραμμίζεται με τις αυστηρές κανονιστικές απαιτήσεις.
Φανταστείτε το Ειδικευμένο Πρόσωπο (QP) ως το τελικό σημείο ελέγχου πριν το προϊόν φτάσει στον ασθενή. Είναι ένας ρόλος τεράστιας βαρύτητας, ο οποίος παρέχει επαλήθευση ότι τα προϊόντα που κυκλοφορούν στην αγορά πληρούν τα πρότυπα ποιότητας και ασφάλειας. Το παράρτημα 1 δεν χρησιμοποιεί ρητά τον όρο “ειδικευμένο πρόσωπο” (QP). Αντ’ αυτού, αναφέρεται σε αυτόν τον κομβικό ρόλο ως “πρόσωπο υπεύθυνο για την πιστοποίηση/απελευθέρωση αποστειρωμένων προϊόντων”.
Το “υπεύθυνο πρόσωπο” θα πρέπει να έχει “κατάλληλη πρόσβαση σε πληροφορίες σχετικά με την κατασκευή και την ποιότητα” και να διαθέτει επαρκείς γνώσεις και εμπειρία στην κατασκευή αποστειρωμένων προϊόντων και των σχετικών κρίσιμων ποιοτικών χαρακτηριστικών. Ειδικά στοιχεία που χρήζουν εξέτασης στο πλαίσιο της διαδικασίας πιστοποίησης παρτίδων:
- Σε περιπτώσεις όπου χρησιμοποιείται ασηπτική παραγωγή, ενσωματώστε την επαλήθευση της ακεραιότητας του φίλτρου τελικής αποστείρωσης στη διαδικασία απελευθέρωσης της παρτίδας.
- Πλήρη αρχεία αποστείρωσης για κάθε αποστείρωση πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμα. Τα αρχεία αυτά πρέπει να υπόκεινται σε ενδελεχή εξέταση και έγκριση ως αναπόσπαστο μέρος της διαδικασίας αποδέσμευσης της παρτίδας.
- Τα δεδομένα από το πρόγραμμα περιβαλλοντικής παρακολούθησης δεν υποστηρίζουν μόνο την απελευθέρωση προϊόντων, αλλά βοηθούν επίσης στη συνεχή αξιολόγηση των συνθηκών καθαρού χώρου και χρησιμεύουν ως πολύτιμη πηγή κατά τη διάρκεια ερευνών.
- Οι εισροές των εκτιμήσεων κινδύνου πρέπει να περιλαμβάνουν τις διαδικασίες σας, τα ιστορικά δεδομένα παρακολούθησης, τα δεδομένα παρακολούθησης προσόντων και την ίδια την εγκατάσταση.
- Κατά την εφαρμογή της παραμετρικής απελευθέρωσης, ισχύουν οι ακόλουθες σκέψεις:
- Ένα ισχυρό σύστημα πρέπει να διέπει την επικύρωση του κύκλου ζωής του προϊόντος και την τακτική παρακολούθηση της διαδικασίας παραγωγής. Το σύστημα αυτό πρέπει να επανεξετάζεται περιοδικά.
- Όταν χρησιμοποιείται αποστείρωση με οξείδιο του αιθυλενίου, κάθε κύκλος αποστείρωσης θα πρέπει να υπόκειται σε παρακολούθηση με τη χρήση κατάλληλων βιολογικών δεικτών, με κατάλληλο αριθμό τεμαχίων δοκιμής κατανεμημένων σε όλο το φορτίο, εκτός εάν η αρμόδια εθνική αρχή έχει εγκρίνει την παραμετρική απελευθέρωση.
Συμπέρασμα
Αυτό το ταξίδι δεν είναι απλώς θέμα τήρησης κανόνων- πρόκειται για τη διαφύλαξη του μέλλοντος της βιοτεχνολογίας και τη διασφάλιση ότι καινοτόμες θεραπείες που θα αλλάξουν τη ζωή των ασθενών σε όλο τον κόσμο θα φτάσουν στους ασθενείς χωρίς κίνδυνο μόλυνσης. Η συμμόρφωση δεν είναι απλώς μια διαδικασία- είναι μια υπόσχεση προς τους ασθενείς, την ποιότητα και την αδιάκοπη επιδίωξη της αριστείας στη βιοτεχνολογία. Το παράρτημα 1 επικαιροποιεί με σαφήνεια την απαίτηση για συμμόρφωση, καθώς και για καινοτομία και υπευθυνότητα για όλους τους κατασκευαστές.