In der dynamischen Welt der Biotechnologie, in der sich die Innovation in rasantem Tempo entwickelt und die Sicherheit der Patienten an erster Stelle steht, ist die Einhaltung gesetzlicher Standards nicht verhandelbar. Die neueste Vorschrift, mit der sich Biotech-Unternehmen, die in der Europäischen Union (EU) tätig sind, auseinandersetzen müssen, ist Anhang 1 der EU-Richtlinien zur Guten Herstellungspraxis (GMP). Anhang 1, der oft als Blaupause für die pharmazeutische Herstellung bezeichnet wird, legt die Anforderungen für die Herstellung steriler Arzneimittel fest. Es ist erwähnenswert, dass die FDA, ein globaler Einflussnehmer bei den regulatorischen Standards, aktiv an der Gestaltung dieser Version von Anhang 1 mitgewirkt hat. Die bevorstehende Verabschiedung dieses überarbeiteten Rahmens durch die US-Regulierungsbehörde ist so gut wie unvermeidlich.
Wir werfen einen genaueren Blick auf den überarbeiteten EU-GMP-Anhang 1 und die damit verbundenen Änderungen. Dabei werden wir die wichtigsten Überlegungen für Biotech-Firmen hervorheben, um die Einhaltung der Vorschriften zu gewährleisten, und uns mit den nüchternen Statistiken befassen, die die Folgen einer Nichteinhaltung in dieser sich entwickelnden Landschaft unterstreichen. Produkte wie monoklonale Antikörper (MABs), Gentherapien und Impfstoffe, die unter das Dach der Biopharmazie fallen, erfordern die Einhaltung von Anhang 1.
Schlechte Kosten für Qualität
Statistiken zeigen, dass in den letzten fünf Jahren mehr als 30 % der Biotech-Unternehmen mit erheblichen Problemen bei der Einhaltung der Vorschriften im Zusammenhang mit der Sterilitätssicherung von Arzneimitteln konfrontiert waren. Diese Vorfälle haben zu Geldstrafen von durchschnittlich über 1 Million € pro Verstoß geführt. Der Fall des New England Compounding Center (NECC) aus dem Jahr 2014 verdeutlicht die tragischen Umstände mangelhafter Kontaminationskontrollen, die zum Tod von 100 Menschen und zur Ansteckung von über 800 Patienten aufgrund eines Ausbruchs von Pilzmeningitis führten.
Diese Statistiken unterstreichen, wie wichtig es ist, sich nicht nur auf den Weg zur Einhaltung der Vorschriften zu machen, sondern auch konsequent auf Kurs zu bleiben, um sicherzustellen, dass Sie den höchsten Standard bei der Herstellung von Arzneimitteln erfüllen.
Was müssen Sie wissen?
Die Aktualisierung von Anhang 1 führt eine Reihe neuer Anforderungen und Erwartungen ein. Dazu gehören die Übernahme der QRM-Prinzipien, die die Grundlage für die Kontaminationskontrolle bilden, strengere Richtlinien für Reinräume, strengere Umweltüberwachungsprotokolle, Qualifikationsstandards für das Personal, strenge aseptische Verarbeitungstechniken und wichtige Aspekte für die Person, die für die Freigabe des sterilen Produkts verantwortlich ist.
Der aktualisierte Anhang stärkt die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements (QRM), wobei sich die Einführung des dokumentierten Nachweises einer Kontaminationskontrollstrategie (CCS) als zentrale und wichtige Anforderung herauskristallisiert. Unternehmen sollten mit diesem Dokument bereits vertraut sein, da es bereits im Entwurf vom Dezember 2017 erwähnt wurde. Die Kontrolle der Kontamination ist zwar kein neues Konzept, aber die Konsolidierung der verschiedenen im Anhang definierten Elemente in einem einzigen „Strategie“-Dokument, das beschreibt, wie die verschiedenen Elemente zusammenwirken, kann für die Standorte neu und eine Herausforderung sein. Die Durchführung dieser Aufgabe erfordert ein durchdachtes, sorgfältiges Vorgehen, um sicherzustellen, dass sich das resultierende Dokument als nützlich und wertvoll erweist.
Der überarbeitete Anhang legt außerdem fest, dass die „Wirksamkeit des CCS in die routinemäßige Managementprüfung einbezogen werden sollte.“ Überlegen Sie daher sorgfältig, wie diese Überprüfung in der Praxis durchgeführt wird, um sicherzustellen, dass das Managementteam eine ausreichende Aufsicht über die CCS-Operationen behält, ohne dass sie unnötig aufwändig wird.
Reinräume
Der erste Meilenstein auf dieser Reise zur Einhaltung der Vorschriften betrifft die Reinraumeinrichtungen. Anhang 1 enthält neue Empfehlungen auf der Grundlage der Klassifizierung des Bereichs.
Für Bereiche der Klassen A/B, wobei Klasse A die kritische Zone für risikoreiche Operationen und aseptische Verbindungen mit primärem Luftschutz bedeutet und ihr Gegenstück, Klasse B, als Vorbereitungsraum dient, schreibt der überarbeitete Anhang 1 spezifische Anforderungen vor.
- Eine spezielle Unterwäsche, die unter einem sterilisierten Anzug getragen wird.
- Sterile Kopfbedeckungen müssen alle Haare bedecken (einschließlich Gesichtsbehaarung)
- Sterile Gesichtsmasken
- Sterile Augenabdeckungen wie z.B. Schutzbrillen
- Sterilisierte, puderfreie Gummi- oder Plastikhandschuhe.
- Sterilisiertes Schuhwerk, z.B. über Stiefel, Clogs und Schuhe
- Dedizierte Socken müssen verwendet werden
Für Reinräume der Klasse C/D, die für weniger kritische Phasen bei der Herstellung von aseptisch abgefüllten sterilen Produkten oder der Aufbereitung/Abfüllung von endsterilisierten Produkten verwendet werden, gelten die am wenigsten restriktiven Anforderungen:
- Deckung für Haare, Bärte und Schnurrbärte.
- Bediener sollten ein- oder zweiteilige Hosen tragen, zusammen mit Tuniken mit hohem Kragen (in Klasse C) und angemessener Kleidung gemäß den Vorschriften.
- Desinfizierte Schuhe oder Überschuhe.
- Für Reinräume der Klasse C ist die Verwendung spezieller Strümpfe vorgeschrieben.
Moderne Anlagenkonzepte beinhalten oft modernste Reinraumtechnologien mit fortschrittlichen Luftfiltersystemen, Barrieretechnologien und strengen Kontrollmaßnahmen. Der Anhang fördert eindeutig die Berücksichtigung geeigneter Technologien, z. B. Barrieresysteme mit eingeschränktem Zugang (RABS), Isolatoren, Robotersysteme, schnelle/alternative Methoden und kontinuierliche Überwachung. Bei diesen Konzepten geht es sowohl um innovative Technik als auch um die Aufrechterhaltung höchster Produktqualität und Patientensicherheit.
Umweltüberwachung
Ein zentraler Bestandteil der Kontaminationskontrollstrategie ist das Umweltüberwachungsprogramm (EM). Anhang 1 schreibt die Erstellung eines dokumentierten Probenahmeplans für die Umweltüberwachung vor, der auf Ihrer Kontaminationskontrollstrategie basiert, und betont die Integration des Umweltüberwachungsprogramms in Ihre umfassende Kontaminationsstrategie. Dies ermöglicht eine geplante Bewertung der Wirksamkeit von Kontaminationsbekämpfungsmaßnahmen.
Anhang 1 enthält eine ausdrückliche Anleitung für Ihr Umweltüberwachungsprogramm, einschließlich:
- Überwachung der gesamten Partikel in der Umwelt.
- Überwachung von lebensfähigen Partikeln in der Umwelt und beim Personal.
- Messung von Temperatur, relativer Luftfeuchtigkeit und anderen Parametern
- Aseptische Prozesssimulation (APS) für aseptisch hergestellte Produkte.
Das Dokument enthält Anleitungen zu den folgenden Prozessen:
- Auswahl der Probenahmestellen.
- Festlegung der Häufigkeit der Überwachung.
- Spezifikation der verwendeten Überwachungsmethoden.
- Definition der Inkubationsbedingungen.
Bei der Formulierung Ihrer Strategie zur Kontaminationskontrolle und Ihres Umweltüberwachungsprogramms sind detaillierte Prozesskenntnisse von entscheidender Bedeutung. Dazu gehört die Identifizierung der wahrscheinlichen Kontaminationsquellen und das Erkennen von Bereichen mit erhöhtem Risiko. Bereiche mit hohem Risiko sind Orte, an denen Verunreinigungen in die Endprodukte gelangen können, und Bereiche mit erhöhtem Verunreinigungsrisiko aufgrund von Faktoren wie unzureichender Luftzirkulation oder potenzieller Verfolgung von Verunreinigungen.
Personal
Das Lebenselixier eines jeden Biotech-Unternehmens sind seine Mitarbeiter. Anhang 1 unterstreicht die Bedeutung von gut geschultem und erfahrenem Personal. Die Einhaltung der Vorschriften geht über die Einhaltung der behördlichen Standards hinaus. Sie umfasst die Förderung einer Qualitätskultur, die Aufklärung über die Auswirkungen von Nicht-Sterilität auf den Patienten sowie die Vermittlung der richtigen Denk- und Verhaltensweisen in der gesamten Organisation.
Die Personalüberwachung (PM) spielt eine entscheidende Rolle bei der Einhaltung der Vorschriften. Integrieren Sie EM und PM in den übergreifenden aseptischen Herstellungsprozess, der von Risikobewertungen geleitet wird, und führen Sie sie in regelmäßigen Abständen durch. Neben der Überwachung des Personals nach kritischen Eingriffen ist nun auch eine Stichprobenkontrolle des Personals bei jedem Verlassen des Reinraums der Klasse B vorgeschrieben.
Es gibt einen eigenen Abschnitt mit dem Titel ‚Personal‘, der die Bedeutung der Aufrechterhaltung des erforderlichen Mindestpersonals in Reinräumen unterstreicht, wobei die maximale Anzahl der Bediener sorgfältig bestimmt, dokumentiert und validiert werden muss.
Batch-Freigabe
Das große Finale dieser Reise zur Einhaltung der Vorschriften ist der Prozess der Chargenfreigabe. Anhang 1 enthält die Verantwortlichkeiten der Personen, die mit der Qualitätsfreigabe von sterilen Arzneimitteln betraut sind. Diese Qualitätsbeauftragten tragen die feierliche Pflicht, sicherzustellen, dass jede Charge steriler Arzneimittel den strengen gesetzlichen Anforderungen entspricht.
Stellen Sie sich die Qualifizierte Person (QP) als die letzte Kontrollinstanz vor, bevor ein Produkt den Patienten erreicht. Es handelt sich dabei um eine äußerst wichtige Rolle, die sicherstellt, dass die vermarkteten Produkte den Qualitäts- und Sicherheitsstandards entsprechen. In Anhang 1 wird der Begriff „Qualifizierte Person“ (QP) nicht ausdrücklich verwendet. Stattdessen wird diese zentrale Rolle als „Person, die für die Zertifizierung / Freigabe von sterilen Produkten verantwortlich ist“ bezeichnet.
Die „verantwortliche Person“ sollte „angemessenen Zugang zu Herstellungs- und Qualitätsinformationen“ haben und über ausreichende Kenntnisse und Erfahrungen bei der Herstellung von sterilen Produkten und den damit verbundenen kritischen Qualitätsmerkmalen verfügen. Spezifische Elemente, die im Rahmen des Chargenzertifizierungsprozesses berücksichtigt werden sollten:
- In Fällen, in denen aseptisch produziert wird, sollten Sie die Überprüfung der Unversehrtheit des endgültigen Sterilisationsfilters in den Prozess der Chargenfreigabe integrieren.
- Vollständige Sterilisationsaufzeichnungen für jeden Sterilisationslauf müssen jederzeit verfügbar sein. Diese Aufzeichnungen sollten als integraler Bestandteil des Chargenfreigabeverfahrens gründlich überprüft und genehmigt werden.
- Die Daten aus Ihrem Umweltüberwachungsprogramm unterstützen nicht nur die Produktfreigabe, sondern helfen auch bei der kontinuierlichen Bewertung der Reinraumbedingungen und dienen als wertvolle Ressource bei Untersuchungen.
- In die Risikobewertungen müssen Ihre Prozesse, historische Überwachungsdaten, Qualifikationsüberwachungsdaten und die Anlage selbst einbezogen werden.
- Bei der Implementierung von Parametric Release gelten die folgenden Überlegungen:
- Ein robustes System muss die Validierung des Produktlebenszyklus und die routinemäßige Überwachung des Herstellungsprozesses regeln. Dieses System sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden.
- Bei der Sterilisation mit Ethylenoxid sollte jeder Sterilisationszyklus mit Hilfe geeigneter biologischer Indikatoren überwacht werden, wobei eine angemessene Anzahl von Prüfkörpern über die gesamte Ladung verteilt wird, es sei denn, die zuständige nationale Behörde hat eine parametrische Freigabe genehmigt.
Fazit
Auf diesem Weg geht es nicht nur darum, Regeln zu befolgen. Es geht darum, die Zukunft der Biotechnologie zu sichern und dafür zu sorgen, dass innovative und lebensverändernde Therapien die Patienten auf der ganzen Welt ohne das Risiko einer Kontamination erreichen. Compliance ist nicht nur ein Prozess, sondern ein Versprechen – für die Patienten, für die Qualität und für das unermüdliche Streben nach Spitzenleistungen in der Biotechnologie. Anhang 1 aktualisiert eindeutig die Anforderungen an die Einhaltung der Vorschriften sowie an Innovation und Verantwortlichkeit für alle Hersteller.